Nobel Medicina ad americani Kaelin, Semenza e al britannico Ratcliffe. Scoperto “sensore” cellule per variazioni ossigeno

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7 ottobre 2019

Il premio Nobel per la Medicina è stato assegnato agli americani William Kaelin e Gregg Semenza e al britannico Peter Ratcliffe per le loro ricerche sull’adattamento delle cellule all’apporto variabile di ossigeno, per combattere il cancro e l’anemia. “L’importanza fondamentale dell’ossigeno è nota da secoli, ma il processo di adattamento delle cellule ai cambiamenti del livello di ossigeno è stato a lungo un mistero”, ha affermato il Comitato Nobel dell’Istituto Karolinska di Stoccolma. “Il premio Nobel di quest’anno è un riconoscimento al lavoro che ha svelato i meccanismi molecolari coinvolti nell’adattare le cellule all’apporto variabile di ossigeno” nel corpo, ha spiegato il comitato.

Il Nobel per la Medicina di quest’anno, in pratica, e’ andato agli scienziati che hanno svelato i segreti di una delle pietre miliari della vita sulla Terra, cioe’ come le cellule percepiscono e si adeguano ai cambiamenti nelle concentrazioni di ossigeno. In particolare, il lavoro di William Kaelin del Dana Farber Cancer Institute, Harvard Medical School (USA), di Peter Ratcliffe della University of Oxford, Francis Crick Institute (Regno Unito) e di Gregg Semenza della John Hopkins University School of Medicine (USA) ha portato alla scoperta dell’esistenza di un “sensore per l’ossigeno” all’interno di ogni cellula del corpo e alla scoperta del meccanismo con cui le cellule rispondono alle variazioni di ossigeno. Si tratta di una ricerca di base che pero’ ha profonde implicazioni per la comprensione e il trattamento di numerose patologie: dalle malattie cardiovascolari all’anemia fino al diabete e al cancro. L’ossigeno e’ indispensabile per la vita di ogni cellula che proprio grazie a questo gas riesce a ottenere l’energia di cui ha bisogno e che senza di esso rischia di morire in pochi minuti. Lo dimostrano i casi di ictus o di infarto nei quali l’assenza di ossigeno al cervello e al cuore provoca danni a volte irreversibili.

Nonostante l’ossigeno sia fondamentale per la sopravvivenza delle cellule, esse non hanno un rifornimento costante. I livelli di ossigeno, infatti, variano a diverse altitudini, ma anche durante l’esercizio fisico. L’apporto di ossigeno viene compromesso anche quando l’afflusso di sangue viene interrotto in malattie come il cancro e l’ictus. Per capire come le cellule rispondono a queste variazioni, Semenza ha studiato il gene per l’eritropoietina (EPO), un ormone che produce piu’ globuli rossi quando i livelli di ossigeno si stanno esaurendo. Semenza ha scoperto che l’aumento dell’EPO e’ dovuto a una regione specifica del gene. In particolare, ha identificato una proteina che controlla essenzialmente il funzionamento del gene. Si tratta di HIF, che e’ presente quando i livelli di ossigeno sono bassi. Radcliffe e Kaelins hanno invece identificato un’altra proteina, chiamata VHL, che e’ responsabile della distruzione di HIF quando i livelli di ossigeno sono elevati.

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Insieme, il lavoro dei tre scienziati descrive il funzionamento dell’interruttore molecolare che permette di rispondere ai livelli di ossigeno. Dai loro studi in poi si e’ scoperto che almeno 300 geni sono regolati dalla proteina originale identificata da Semenza. Questi geni hanno ruoli importanti per la salute, ad esempio alcuni controllano come si formano nuovi vasi sanguigni, e altri influenzano come le cellule “rompono” il glucosio. I geni sono noti per essere importanti nello sviluppo degli embrioni e nel funzionamento del sistema immunitario. L’interruttore molecolare e’ anche fondamentale nella comprensione e nel trattamento di disturbi come l’anemia, che si traduce in bassi livelli di ossigeno, e malattie come ictus, attacco di cuore e cancro. HIF, ad esempio, controlla non solo EPO, ma anche alcuni geni coinvolti nella formazione di vasi sanguigni che nutrono il tumore, e altri che promuovono direttamente la crescita tumorale. Lavorando su questi meccanismi si potranno trovare soluzioni per tenere a bada anche il cancro. Per le malattie cardiovascolari, ad esempio, il lavoro dei nuovi tre Nobel ha aperto alla possibilita’ di aiutare l’organismo, in caso di arterie intasate, a far crescere piu’ vasi sanguigni per migliorare la circolazione dell’ossigeno.

CHI SONO I TRE VINCITORI

Che le cellule di tutti gli esseri viventi abbiano bisogno di ossigeno e’ noto praticamente da sempre, ma e’ stato per secoli un mistero il meccanismo attraverso cui le cellule stesse percepiscono e si adattano alla disponibilita’ di ossigeno nell’ambiente. Fino alle scoperte degli americani William Kaelin e Gregg Semenza e del britannico Peter Ratcliffe, premiati oggi con il Nobel per la Medicina. Scoperte, come si sottolinea nella motivazione del premio, che “hanno una fondamentale importanza per la fisologia e hanno spianato la strada a nuove promettenti strategie per combattere l’anemia, il cancro e molte altre malattie”. William Kaelin, nato a New York nel 1957, e’ professore di medicina all’Universita’ di Harvard. Prima del Nobel aveva gia’ ricevuto premi prestigiosi, dal Lasker nel 2016 per la ricerca medica di base (insieme agli altri due vincitori di oggi, Semenza e Ratcliffe) al premio ASCO Science of Oncology 2016. Le sue ricerche al Dana-Farber/Harvard Cancer Center, di cui e’ vicedirettore dal 2008, si sono concentrate sulla comprensione del ruolo delle mutazioni nei geni soppressori del tumore nello sviluppo del cancro. Il suo lavoro principale si e’ concentrato sul gene del soppressore tumorale del retinoblastoma. Laureato in medicina nel 1982, si e’ specializzato in medicina interna al John Hopkins e ha ottenuto una borsa di oncologia presso al Dana-Farber Cancer Institute.

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Ma le scoperte che lo hanno portato al Nobel sono quelle sul rapporto tra cellule e ossigeno, affrontato studiando in particolare una forma di tumore familiare chiamata sindrome di von Hippel-Lindau (VHL), dovuta alle versioni difettose di una particolare proteina. E’ stato proprio lo studio di questa patologia, condotto da un certo punto in poi in parallelo anche da Ratcliffe, a portare alla scoperta dei meccanismi tramite i quali gli enzimi coinvolti nei processi cellulari si rapportano in base all’ossigeno disponibile, vedendo con i loro occhi modificarsi chimicamente gli enzimi stessi in risposta alla sovrabbondanza o alla penuria di ossigeno. Un lavoro che non sarebbe stato cosi’ importante senza le ricerche di Peter Ratcliffe, medico e biologo cellulare e molecolare britannico (classe 1954), che lavora al John Radcliffe Hospital di Oxford ed e’ stato Professore di Medicina Clinica e capo del Dipartimento di Medicina Clinica di all’Universita’ di Oxford dal 2004. Dal 2016 e’ direttore del Target Discovery Institute, Universita’ di Oxford e Direttore della Ricerca Clinica, al Francis Crick Institute. Laureato nel 1978, Ratcliffe ha studiato medicina renale all’Universita’ di Oxford, con particolare attenzione all’ossigenazione renale. Nel 1989 ha cambiato campo per fondare un nuovo laboratorio, ottenendo una Fellowship Senior dal Wellcome Trust per lavorare sui percorsi di rilevamento cellulare dell’ossigeno.

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All’inizio degli anni ’80, infatti, i ricercatori sapevano ben poco dei fondamentali processi cellulari che portano all’ipossia. Tutto e’ cambiato nel 1989 quando Ratcliffe ha istituito un laboratorio per esplorare la regolazione dell’eritropoietina, l’ormone responsabile della stimolazione della produzione di globuli rossi, noto per essere attivato nelle cellule renali a seguito della deprivazione di ossigeno (e ben noto anche nel mondo dello sport per i suoi effetti dopanti). Il gruppo di Ratcliffe si e’ reso presto conto che le cellule renali non erano le uniche cellule che reagivano all’ipossia. Dozzine di tipi di cellule, sia nell’uomo che in altri organismi, potrebbero accendere l’eritropoietina e altri geni se privati dell’ossigeno. Basandosi su queste scoperte, il gruppo Ratcliffe ha contribuito a scoprire una catena molecolare dettagliata di eventi che le cellule usano per rilevare l’ossigeno. Lo stesso percorso e’ anche interrotto in molti tumori, consentendo loro di creare nuovi vasi sanguigni per sostenere la loro crescita. Infine, l’americano Gregg Semenza, nato nel 1956,professore di pediatria, radiologia oncologica, chimica biologica, medicina e oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine, ha lavorato fin dai primi anni ’90 con Ratcliffe studiando l’eritropoietina, scoprendo nel 1995 l’enzima HIF-1, che consente alle cellule tumorali di adattarsi ad ambienti poveri di ossigeno.

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