Quando la proteina PIN1 è assente o presente in quantità ridotte, come accade nei neuroni dei pazienti colpiti dalla malattia di Alzheimer, il DNA perde la sua organizzazione, vengono prodotte molecole che scatenano l`infiammazione e le cellule degenerano. La scoperta è stata fatta da un gruppo di scienziati dell`Università e dell`ICGEB di Trieste, e dell`IFOM di Milano, con la collaborazione della SISSA Le cellule dei nostri tessuti sono sottoposte a stimoli e stress di diversa natura ai quali rispondono modificando e regolando l`organizzazione del genoma e l`espressione dei geni. Un meccanismo cruciale alla base di questa capacità fa perno sulla proteina PIN1, coinvolta nella decodifica di diversi tipi di segnali che la cellula riceve, ed è per questo implicata in molteplici processi fisiopatologici. Alterazioni dei suoi livelli sono associate a diverse condizioni di malattia: mentre un aumento di PIN1 contribuisce alla formazione dei tumori e delle metastasi, la sua diminuzione è osservata in malattie neurodegenerative come la demenza di Alzheimer.
Fino a oggi poco si sapeva sui meccanismi molecolari che, in assenza di PIN1 o con ridotti livelli di questa proteina, portano alla degenerazione cellulare. I risultati dello studio, appena pubblicati sulla rivista Cell Reports, rivelano che PIN1 funziona da guardiano del nucleo cellulare, preservandone la struttura e proteggendo il DNA in esso contenuto da stress di natura meccanica. A stress di questo tipo sono sempre più sottoposte le cellule durante l`invecchiamento. Nello studio emerge che PIN1 regola la funzione di proteine importanti per preservare la struttura del nucleo e l`organizzazione e l`ancoraggio del genoma al suo interno. Questo controllo permette al nucleo di sopportare stress meccanici senza che l`organizzazione del DNA e la regolazione dei geni venga alterata. Durante l`invecchiamento, altre disfunzioni possono portare a riduzioni significative dei livelli di PIN1. Nei neuroni ciò causa a sua volta malformazioni del nucleo, disorganizzazione del genoma, danni al DNA e produzione di molecole che scatenano reazioni infiammatorie. Queste, a loro volta e in ultima analisi, conducono le cellule nervose alla degenerazione.
“Diverse alterazioni nell`organizzazione del genoma e nell`attività dei geni sono associate all`invecchiamento e possono comportare danno al DNA e infiammazione, contribuendo alla degenerazione cellulare” spiega Giannino Del Sal, Ordinario dell`Universita` di Trieste, Direttore del Laboratorio di “Cancer Cell Signalling” all`ICGEB di Trieste e responsabile del programma di ricerca “Segnalazione, microambiente tumorale e metabolismo cellulare” presso l`IFOM di Milano che ha coordinato lo studio con la collaborazione di Simona Polo, IFOM e Università degli Studi di Milano, Fabrizio d`Adda di Fagagna, IFOM e CNR-IGM di Pavia e Claudio Tripodo, Università di Palermo e IFOM e di Remo Sanges and Antonello Mallamaci della Sissa. “Tra queste alterazioni, una in particolare sta emergendo per la sua particolarità e rilevanza: l`attivazione di sequenze mobili del genoma dette trasposoni, che hanno la capacità di spostarsi all`interno del genoma cellulare danneggiando il DNA e causando quindi ulteriori problemi. È proprio l`anomala attivazione di questi elementi mobili del genoma che abbiamo osservato come prima conseguenza della mancanza o riduzione dei livelli di PIN1”.
Francesco Napoletano, Ricercatore dell`Università di Trieste, biologo genetista esperto di Drosofila, primo autore dell`articolo assieme alla Postdoc Gloria Ferrari Bravo, spiega: “Abbiamo capito, studiando la drosofila, il moscerino della frutta, che PIN1 è essenziale per tenere sotto controllo queste sequenze mobili, in particolare in presenza di stimoli meccanici come quelli legati alla formazione di aggregati intracellulari tipici dell`Alzheimer, e che questo meccanismo protegge il DNA, soprattutto durante l`invecchiamento quando questi stress sono più significativi. Esso coinvolge la regolazione della struttura stessa del nucleo con un meccanismo conservato dalla drosofila fino agli esseri umani”. E conclude: “tale meccanismo risulta alterato in pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer, nei cui campio biologici abbiamo osservato una riduzione dei livelli di PIN1 addirittura superiore alle attese, associata all`attivazione anomala degli elementi mobili”.
Le malattie legate all`invecchiamento, come le malattie neurodegenerative e il morbo di Alzheimer, hanno un impatto sempre più rilevante dal punto di vista sociale e sanitario, visto il progressivo aumento dell`età media della popolazione e la mancanza di terapie risolutive e/o di marcatori utili a diagnosticare la malattia o prevederne l`evoluzione. “Questo studio” afferma Del Sal “ha portato all`identificazione di proteine la cui funzione può essere modulata farmacologicamente allo scopo di prevenire o migliorare il decorso di malattie dell`invecchiamento come l`Alzheimer. La prima è PIN1, ma abbiamo individuato anche altri possibili bersagli. L`obiettivo è ora sviluppare molecole che ne promuovano la funzione protettiva nei confronti del nucleo cellulare e verificarne l`effetto in modelli preclinici della malattia”. “Infine” conclude Del Sal, coinvolto in un programma di ricerca collaborativa sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dedicato allo studio delle metastasi come malattia “meccanica” “ci sono altre malattie legate all`invecchiamento dove gli stimoli meccanici hanno un ruolo determinante: i tumori. Stiamo attivamente conducendo le nostre ricerche anche in questa direzione, per comprendere meglio il ruolo di PIN1 e del meccanismo che abbiamo scoperto in quel contesto, e come possiamo sfruttarlo a nostro vantaggio per sviluppare nuove strategie terapeutiche”.
